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KiSS-1 was first shown to play a role in the reproductive axis in 2003, when two groups discovered that mutations in the gpr-54 receptor led to idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (iHH) (de Roux et al., 2003), which is a deficiency of gonadotropin secretion from the pituitary. De Roux’s group found that in five affected siblings, from first cousin marriages with normal GnRH receptor mRNA, a 155 nucleotide deletion in the gpr-54 receptor was the cause of their impaired puberty (de Roux et al., 2003). This deletion did not cause impaired migration of GnRH neurons from the olfactory bulb, so it could not be classified as Kallmann’s syndrome, but was classified as iHH and is therefore due to disrupted stimulation of GnRH production (de Roux et al., 2003).

Seminara et al found a separate gpr-54 mutation, L148S, in another family with 6 affected members also from first cousin marriages. This mutation caused impaired signalling of the gpr-54 receptor resulting in iHH. In the same study, a non-related male with iHH was also found to have gpr-54 mutations, R331X and X339R, causing elongation of the receptor sequence due to a disrupted stop codon (Seminara et al., 2003). Discovery of these mutations identified gpr-54 and kisspeptins as important regulators of puberty and the HPG axis. Since 2003, further mutations of the gpr-54 receptor have been found to cause iHH in humans. Semple et al. found C223R and R297L mutations in one male patient and these gave rise to impaired signalling, with C223R causing a more severe phenotype than R297L in the impairment of kisspeptin stimulation of calcium release in vitro (Semple et al., 2005).

Another group reported that mutation 1001-1002insC caused iHH in association with cryptorchidism (Lanfranco et al., 2005). Then in 2007, 5 iHH patients were shown to have a L102P mutation in gpr-54 (Tenenbaum-Rakover et al., 2006).

Gpr-54 mutations only account for about 2% of iHH cases (Pedersen-White et al., 2008) and all can be rescued by treating with GnRH or gonadotropins, which induce puberty and normal reproductive function, allowing an affected individual to lead a normal reproductive life.

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